DEACETILASI ISTONICHE QUALI POTENZIALI BERSAGLI FARMACEUTICI #7216

Gli enzimi deacetilasi istoniche (HDAC) appartengono alla famiglia delle metalloproteasi che rimuovono i gruppi acetilici dagli ε-amino gruppi dei residui di lisina presenti all'interno delle estensioni N-terminali degli istoni nucleosomali. L'idrolisi dei gruppi acetilici ha come effetto un aumento di densità della carica positiva sui gruppi N-terminali degli istoni, rafforzando le interazioni con le cariche negative del DNA e bloccando l'accesso al meccanismo di trascrizione del filamento stampo. Gli HDAC umani sono componenti di complessi multiproteici contenenti anche altre proteine coinvolte nell'inibizione della trascrizione genica.La struttura generale del dominio catalitico di un HDAC comprende un singolo dominio compatto α/β, che comprende otto foglietti β centrali, situati tra le α eliche. Il sito attivo dell'enzima consiste in un tunnel lipofilo lungo circa 12 Ả , in fondo al quale si trova il sito catalitico comprendente un atomo di zinco. Durante la deacetilazione il tunnel è presumibilmente occupato dai quattro gruppi metilenici delle lisine acetilate, mentre nelle interazioni con gli inibitori degli HDAC (HDACi) il tunnel è occupato dalle catene idrofobiche degli inibitori. Gli HDAC sono in grado di essere inibiti da molecole di piccole dimensioni, l'inibitore si lega strettamente al sito attivo e chela probabilmente lo zinco, in modo che la catalisi non possa avvenire. La maggior parte degli inibitori HDAC, compresi quelli coinvolti in studi clinici, sono reversibili, anche se sono noti anche inibitori irreversibili. Gli HDAC svolgono molte funzioni fisiologiche e, sebbene la loro azione è ben lontana dall'essere completamente chiarita, tuttavia la relazione tra le anomalie della loro funzionalità e l'origine di diverse patologie, fra cui quelle tumorali, ha motivato il crescente interesse verso questi enzimi e di conseguenza anche verso i loro inibitori. Questo espande e complica le funzioni degli HDAC e indica che la regolazione della loro attività può essere utile in molte terapie come cancro, infezioni virali, malattie neurodegenerative,infiammazioni, etc... Teoricamente bloccando l'attività degli HDAC, attraverso un HDACi, si favorisce la decondensazione della cromatina con un incremento generale della trascrizione genica. Gli HDACi inducono, inoltre, un aumento dell'acetilazione degli istoni. Nella realtà tuttavia, molti geni della trascrizione subiscono una upregulation mentre altri una down-regulation influenzando così molti altri meccanismi d'azione e coinvolgendo diverse proteine accessorie.